Ann Biochim Clin Qué 34 (3): 57-60 (1996)

Bernard Vinet Ph. D. CSPQ

Biochimiste clinique
Professeur adjoint de clinique
Département de biochimie
Hôpital Notre-Dame
1560 Sherbrooke Est
Montréal, Qc.
H2L 4M1 et département de biochimie Université de Montréal

INDEX

1. Introduction
2. Historique
3. Administration
4. Action pharmacologique
5. Métabolisme
6. Facteurs analytiques et durée de la détection
7. Les facteurs physiologiques et la durée de détection
8. Point de référence pour la durée de la détection urinaire
9. Détection prolongée
10. Durée de la période de détection chez le nouveau-né
11. Exposition de l'enfant par le lait maternel
12. Inhalation passive
13. Métabolisme de la cocaïne chez le nouveau-né
14. Conclusion
15. Bibliographie

Introduction

La cocaïne est la drogue des années 80-90. En effet, une étude récente effectuée chez 559 toxicomanes de Montréal démontre qu'elle est la drogue préférée dans 76% des consommations de drogue. L'héroïne est en deuxième place étant consommée dans 24% des cas; ces deux drogues sont souvent utilisées en association (1). Une étude similaire réalisée à l'Addiction Research Foundation de Toronto démontre une augmentation constante de la popularité de la cocaïne chez les toxicomanes depuis le début des années 80. Préférée par 10% des toxicomanes au début des années 80, en 1989 elle l'était par 80% (2). Du côté américain, on croit que 20 millions de personnes auraient déjà consommé de la cocaïne et il y aurait environ 5 millions d'utilisateurs réguliers (3). Considérée peu dangereuse au début des années 70, ses effets néfastes sont maintenant bien reconnus.
La cocaïne est très liposoluble et possède une faible masse moléculaire; elle traverse donc facilement le placenta. Son usage au cours de la grossesse représente des risques importants tant pour le foetus que pour la mère (4). Dans la région de Toronto, 6,2% des nouveau-nés ont été exposés in utero à la cocaïne (5). La prévalence de son usage au cours de la grossesse varie selon le milieu social et les régions ; chez les américains, 10% des nouveau-nés de la région de Harlem (3), 4,1% de la région de Louiseville (6), 10-15% de l'Ohio et 25 à 30% des bébés à faible poids présenteraient un test positif à la cocaïne à la naissance (7).
Les effets de l'exposition à la cocaïne au cours de la grossesse sur le foetus sont bien décrits et documentés (7): malformation des membres, du coeur, du crâne, du système génito-urinaire et retard neurologique. Cependant, il faut souligner que l'effet tératogène se manifesterait surtout chez les enfants nés de mères de classe défavorisée présentant des déficiences nutritionnelles importantes. De plus, l'effet tératogène de la cocaïne ne serait pas plus important que celui de l'alcool (8). En plus de constituer un problème médical important, l'usage de la cocaïne pendant la grossesse est associé à une diminution de l'intérêt de la mère pour l'enfant et représente un mauvais présage pour les soins que recevra celui-ci. Il est donc difficile de distinguer les effets biologiques de la cocaïne des effets d'une carence de soins. La cocaïne se distribue dans le lait maternel et même après la naissance, l'enfant, s'il est allaité, pourrait être exposé à la cocaïne. La femme enceinte qui consomme de la cocaïne risque un syndrome similaire à la pré-éclampsie, de l'oedème pulmonaire aigu, de l'arythmie et la mort subite (4).
Le laboratoire est souvent sollicité pour effectuer des recherches de cocaïne chez la femme enceinte et le nouveau-né. Un résultat positif a des suites médicales et sociales évidemment très graves. Il est de plus extrêmement important de déterminer si la présence de cocaïne dans l'urine de l'enfant provient d'une exposition avant la naissance ou représente une réexposition. Au coeur même de l'interprétation des tests de cocaïne chez l'enfant et la mère, une question fondamentale : combien de temps après exposition ou consommation, un test de dépistage à la cocaïne est-il positif sans qu'il y ait réexposition? Je vais donc m'attarder ici à présenter tous les éléments de la réponse à cette question. Les facteurs qui influencent l'interprétation des tests de dépistage de la cocaïne dans les milieux biologiques sont nombreux; ils sont d'ordre analytique, physiologique et métabolique.

Historique

La cocaïne est un produit extrait de la feuille d'érythoxylon coca : à la fin du siècle dernier son utilisation était à l'état épidémique. Son usage était tellement répandu, qu'on retrouvait de la cocaïne dans une foule de produits courants tels que des vins, des inhalants, des boissons gazeuses (dont le fameux coca cola) et des cigarettes. Vers le début du 20ème siècle, on reconnut ses effets néfastes et en 1914, pour contrer ce fléau, les États-Unis adoptèrent une loi des narcotiques (Harrison Act) qui en interdit l'usage et en fit une drogue illégale. Vers les années 50, suite à une action anti-drogue efficace, son usage était considéré comme chose du passé. Avec les années 60, un regain de popularité se manifesta et celle-ci n'a pas cessé de croître depuis. L'arrivée du crack, pièce solide de cocaïne pure qui est brûlée et dont les vapeurs sont inhalées, a considérablement augmenté les dangers de la cocaïne.

Administration

Toutes les voies d'administration peuvent être utilisées : orale, nasale, respiratoire (fumée), intraveineuse, intramusculaire, vaginale, rectale. En Angleterre, 40% des consommateurs fument la cocaïne, 32% utilisent la voie nasale et 24 % se l'injectent (9). Le temps requis pour atteindre le pic des concentrations plasmatiques varient avec la voie d'administration et la durée de l'effet est en relation directe avec la vitesse d'absorption, l'injection étant associée à la plus courte durée d'action (10). La biodisponibilité par voie orale ou nasale n'est que de 30 à 40%. Les doses habituelles de cocaïne sont d'environ 100 à 300 mg. La dose fatale est aux environs de 1,2 g (2). Des consommations élevées de 16g/ jour ont été observées chez les boliviens et les péruviens, c'est-à-dire dans des pays où la drogue est abondante et facilement accessible (11). Chez des consommateurs chroniques et réguliers, des doses aussi élevées que 30 g/jr ont été observées (12) démontrant ainsi un accroissement progressif des doses avec l'usage.
La demi-vie de la cocaïne plasmatique n'est que de 48 à 78 minutes et quelques heures après consommation, la drogue mère a disparu complètement du plasma. Étant liposoluble, son volume de distribution est supérieur à celui de l'eau corporelle.

Action pharmacologique

Stimulant du système nerveux central, la cocaïne produit de l'euphorie, une augmentation de l'attention, une diminution des besoins en sommeil et en nourriture. Au niveau des terminaisons nerveuses, elle bloque la reprise pré-synaptique de l'adrénaline, de la noradrénaline, de la dopamine, provoquant ainsi une vasoconstriction, une augmentation de la pression artérielle et de la tachycardie. Ses effets néfastes les plus notoires sont une prédisposition à l'arythmie et de la cardiotoxicité. Aussi bien chez l'adulte, l'enfant ou le foetus, la toxicité de la cocaïne peut s'expliquer par l'ischémie qu'elle provoque (13, 14).

Métabolisme

Son métabolisme s'effectue dans le foie et le plasma. Elle subit une hydrolyse non enzymatique (déméthylation) dans le plasma à 37oC pour donner la benzoylecgonine qui pourrait aussi posséder une certaine activité biologique (15). Elle est hydrolysée enzymatiquement par des cholinestérases plasmatiques et hépatiques en méthylecgonine. La cocaïne inchangée représente uniquement 3% de la dose ingérée alors que la benzoylecgonine et la méthylecgonine en représentent respectivement 46 et 41% (16).

Facteurs analytiques et durée de la détection

Parmi les facteurs analytiques qui affectent la durée de la période de détection de la cocaïne et de ses métabolites dans les milieux biologiques, la sensibilité du test d'analyse chimique est sans contredit le plus important. Un consensus s'est établi au sein des diverses associations scientifiques concernant la sensibilité analytique des tests de dépistage de drogues dans les urines afin que les tests qualitatifs rapportés par les divers laboratoires puissent être interprétés de façon uniforme. Pour la cocaïne et ses métabolites, un seuil de détection de 300 ng/mL en équivalent de la benzoylecgonine est utilisé et accepté. Bien que qualitatif, le test doit tout de même faire l'objet d'un contrôle de qualité rigoureux afin que cette limite de sensibilité soit préservée (18).
Certains produits domestiques courants (NaCl, NaOCl, H2O2, détergent, NaHCO3) peuvent être ajoutés sciemment à l'urine pour réduire la sensibilité du test ; il convient donc de mettre en place un système de surveillance pour s'assurer de l'intégrité du spécimen. Cependant, les tests de dépistage EMIT®, Roche RIA et Abbott® pour la cocaïne sont particulièrement robustes et n'ont pas présenté une diminution de leur sensibilité en présence de ces produits domestiques (19).

Les facteurs physiologiques et la durée de détection

Les facteurs physiologiques qui affectent la durée de la période de détection de la cocaïne dans les urines sont nombreux. La quantité de drogue consommée en relation avec le poids corporel est évidemment au premier plan. Et cette quantité est en relation avec les habitudes de consommation de l'individu. En effet, un consommateur régulier aura connu une escalade dans l'utilisation de la cocaïne et les doses requises pour obtenir l'effet recherché seront plus élevées que celles utilisées par un consommateur débutant. La fonction hépatique est responsable d'une partie du métabolisme de la cocaïne. Elle pourrait théoriquement affecter la vitesse d'élimination et la durée de la période de détection. De la même façon, la fonction rénale devrait aussi affecter l'élimination et la production d'urine. La composition de l'urine est un facteur important affectant la durée de la période de détection. En effet, le pH urinaire a une influence sur la cinétique d'élimination des drogues. L'élimination des drogues basiques est facilitée par un pH acide et celle des drogues acides par un pH alcalin. Le pH urinaire varie beaucoup avec l'alimentation. La cocaïne est une drogue basique. Par contre, la benzoylecgonine possède sur la même molécule une fonction carboxyle et amine tertiaire et cette coexistance réduit considérablement l'effet du pH sur l'élimination de ce métabolite et par riquochet de la cocaïne.
L'état de dilution de l'urine varie considérablement avec la quantité d'eau consommée. A mon avis, c'est là un des facteurs physiologiques qui affecte le plus la sensibilité des tests de détection des drogues dans les urines et donc la période de détection après consommation. Un article récent d'un groupe suédois montre comment l'urine subit une dilution importante suite à l'ingestion de quantité relativement modeste d'eau : l'ingestion de 0,5 L d'eau fait baisser par un facteur de 5 en moyenne (n =23) la concentration urinaire en créatinine, 1 à 2h après la consommation. On peut conclure que la concentration des drogues et de leurs métabolites y sera réduite d'autant. La consommation d'un litre d'eau réduit par un facteur de 10 la concentration urinaire et d'autant donc la sensibilité du test de dépistage des drogues urinaires (20). Ainsi donc, il serait souhaitable de normaliser les seuils de détection urinaire en fonction de la concentration de la créatinine urinaire. Ceci permettrait de corriger pour la dilution urinaire observée suite à l'ingestion d'eau. Le même groupe de chercheurs démontre de plus que la concentration des drogues urinaires normalisée pour la créatinine urinaire varie beaucoup moins en phase d'élimination que la concentration non normalisée et que les risques qu'un test de drogue redevienne positif après avoir été négatif suite à un changement de l'élimination de l'eau sont ainsi diminués.

Point de référence pour la durée de la détection urinaire

Malgré tous ces facteurs qui affectent considérablement la durée de la période de détection de la cocaïne et de ses métabolites dans les urines, il est quand même possible d'établir un point de référence. Il est généralement bien admis, que suite à la consommation d'une seule dose de cocaïne par un individu normal, l'urine demeurera positive pour la cocaïne et ses métabolites (avec un test possédant un seuil de détection de 300 ng/mL) pour une période de 48 à 72 heures, soit 2 à 3 jours (12).

Détection prolongée

Chez les toxicomanes de longue date, cette période de détection après arrêt de la consommation peut être plus longue et varie suivant les habitudes de consommation des individus. Chez des consommateurs de 6 à 10 g/jour de cocaïne, et ce depuis plusieurs mois, le test de dépistage de la benzoylecgonine est demeuré positif dans les urines pour une période de 10 à 14 jours après arrêt de la consommation et ce dans des conditions strictement contrôlées afin de s'assurer qu'il n'y ait pas de nouvelle consommation. Donc les habitudes de consommation ont un effet important sur la durée de la détection et chez les habitués, la période de détection peut se prolonger sur plusieurs jours (12).

Durée de la période de détection chez le nouveau-né.

Récemment, à notre laboratoire, l'urine d'un nouveau-né s'est avérée positive pour la cocaïne et ses métabolites pendant 6 jours après la naissance(test Online®de Roche, limite de détection de 300 ng/mL). La mère avait admis une consommation de cocaïne le jour de l'accouchement. Par la suite, elle nourrissait l'enfant au sein et niait toute consommation de cocaïne après la naissance de l'enfant. Dans ce cas, il était extrêmement important de savoir si l'enfant avait été exposé à la cocaïne après sa naissance.

Pour résoudre ce mystère, deux questions importantes se posaient. La cocaïne est-elle éliminée plus lentement chez le nouveau-né que chez l'adulte et est-ce que la cocaïne du lait maternel ingérée par l'enfant est en quantité suffisante pour produire un test urinaire positif chez celui-ci ?

Dans la littérature, il n'existe malheureusement que très peu de données au sujet de l'élimination de la cocaïne chez le nouveau-né. Il est en effet très difficile de décrire les conditions d'exposition de l'enfant puisque leur exactitude dépend de la crédibilité de la mère ou des parents.

Il fut rapporté que l'urine d'un nouveau-né est demeurée positive pour la benzoylecgonine pendant 5 jours après la naissance sans qu'il y ait eu de réexposition apparente. Cependant le seuil de détection de la technique utilisée n'était pas spécifié (21).

Exposition de l'enfant par le lait maternel

Étant liposoluble, la cocaïne et la benzoylecgonine se retrouvent dans le lait maternel. Est-ce que les quantités de cocaïne et de ses métabolites dans le lait maternel sont suffisantes pour donner chez le nourrisson un test urinaire positif ?

Une mère qui allaitait son enfant de 2 semaines consomma entre 10h et 14h, 0,5 g de cocaïne par voie intranasale (22). Au cours de cette période, elle nourrit son enfant au sein 5 fois. À 13 h l'enfant devint irritable et à 17 h, il fut transporté à l'urgence. Il présenta éventuellement des crises d'épilepsie. Les concentrations urinaires de benzoylecgonine de l'enfant furent supérieures à 250 ng/mL pendant 24 h après l'arrivée. Les concentrations dans le lait maternel étaient de 50 ng/mL en cocaïne et de 400 ng/mL en benzoylecgonine. À partir d'un calcul rapide, pour que l'enfant ait ingéré une dose équivalente à celle d'un adulte, c'est-à-dire de 1,5 à 3 mg/kg de poids corporel, pour un poids de l'enfant rapporté dans l'article à 3,5 kg, il aurait fallu que l'enfant ait ingéré plus de 10L de lait maternel, ce qui est à mon avis tout à fait impossible. Une autre possibilité serait que les concentrations de cocaïne et de benzoylecgonine dans le lait au moment de l'allaitement aient été environ 100 fois supérieures à celles trouvées au moment de l'arrivée à l'hôpital, c'est-à-dire, à 40 ug/mL. Selon les considérations théoriques de Dickinson et al. il est effectivement possible que la cocaïne soit concentrée dans le lait maternel et que des concentrations aussi élevées puissent être observées. Le rapport des concentrations (lait maternel/sang) pourrait être de 10 à 30 et les concentrations sanguines pourraient atteindre des valeurs de 1 à 5 ug/mL. Chez le rat ce rapport fut mesuré à 7,8. Cependant, aucune donnée expérimentale n'est disponible chez l'humain pour appuyer ces considérations théoriques (23).

Il est difficile d'imaginer comment un bébé peut consommer directement de la cocaïne, cependant, un autre cas intéressant de la littérature (24) démontre comment un nouveau-né peut le faire accidentellement. C'est bien connu, la cocaïne possède des propriétés d'anesthésique local. Une cocaïnomane qui allaitait son enfant souffrait aussi de douleurs au mamelon et décida d'y appliquer de la cocaïne tout juste avant l'allaitement pour soulager ses douleurs. L'enfant ingéra évidemment de la cocaïne lors de la tétée et présenta les symptômes d'une exposition à la cocaïne.

Inhalation passive

Est-il possible que la cocaïne dans la fumée puisse être assez concentrée pour qu'un enfant exposé présente un test urinaire positif ? Une étude chez l'adulte démontre que l'inhalation passive de la fumée donne des niveaux urinaires en benzoylecgonine qui ne dépassent pas 14 ng/mL. Ceux­ci sont donc nettement en deçà du seuil de détection de 300 ng/mL.

Métabolisme de la cocaïne chez le nouveau-né.

Pour que la détection chez le nouveau-né soit plus longue que chez l'adulte il faudrait que le métabolisme et l'élimination de la cocaïne et de ses métabolites soient aussi nettement plus lents et prolongés. Chez le nouveau-né, nous observons à l'occasion une immaturité hépatique qui se traduit par de l'hyperbilirubinémie néo-natale. Elle résulte, croit-on, d'un défaut de conjugaison par le foie qui entraînerait un ralentissement de l'élimination de la bilirubine. Or, la cocaïne pourrait induire le métabolisme hépatique. En effet, les risques d'hyperbilirubinémie néonatale se sont avérés plus faibles chez les nouveau-nés exposés in utéro à la cocaïne (25) que chez les non exposés. Chez le nouveau-né, il se pourrait donc que la cocaïne autoinduise son propre métabolisme hépatique . Sous cet angle, il est donc peu probable que le métabolisme du nouveau-né exposé à la cocaïne soit plus lent. De plus, il faut se rappeler que la formation de benzoylecgonine ne se fait pas de façon enzymatique mais par une hydrolyse chimique spontanée à 37^oC. La formation d'un des métabolites principaux de la cocaïne n'est donc pas soumise aux contrôles biologiques hépatiques comme le sont les réactions enzymatiques. Ceci ajoute du poids à l'hypothèse que la transformation in vivo de la cocaïne ne serait pas plus lente chez l'enfant que chez l'adulte.

Conclusion

À ce jour, aucune données expérimentales ne permettent des comparaisons entre le nouveau-né et l'adulte quant à l'élimination urinaire de la cocaïne et rien ne nous permet de penser que les éliminations pourraient être différentes. Ainsi donc, des détections de 4 à 5 jours après l'exposition semblent peu probables. À l'avenir, il est donc extrêmement important de documenter tout cas de nouveau-né ou d'enfant en très bas âge présentant un test positif pour la cocaïne et ses métabolites par des mesures répétitives des métabolites urinaires de la cocaïne. Ces mesures devraient être normalisées pour la concentration de créatinine urinaire.

Bibliographie.

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